Что такое гепатоксичность

Гепатотоксическое действие



Гепатотоксичность (токсичность для печени) — это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим путём, вызывать структурно-функциональные нарушения печени [1] .

Оглавление:

Содержание

Общие сведения

Печень играет главную роль в биотрансформации и клиренсе (удалении из организма) многих химических веществ, и поэтому чувствительна к токсическим воздействиям лекарственных веществ, ксенобиотиков и к окислительному стрессу. Печень также является органом, высокочувствительным к кислородному голоданию, и может страдать при приёме лекарственных веществ, снижающих печёночный кровоток. Некоторые лекарственные вещества при передозировке и иногда даже при приеме в терапевтических дозах могут оказывать повреждающее воздействие на печень. Другие химические вещества, такие, как растворители и различные реагенты, используемые в лабораториях и в промышленности, природные химические вещества (такие, как микроцистины) и растительные препараты, даже некоторые компоненты биодобавок также могут вызывать поражения печени.

Вещества, которые вызывают повреждения печени, называются гепатотоксичными (гепатотоксическими) веществами (гепатотоксинами).

Механизмы гепатотоксичности

Существует множество различных механизмов реализации гепатотоксического эффекта.

Прямая гепатотоксичность

Лекарства или токсины, которые обладают истинной прямой гепатотоксичностью — это такие химические вещества, которые имеют предсказуемую кривую зависимости «доза-эффект» (более высокие дозы или концентрации вещества вызывают больший гепатотоксический эффект, более сильное повреждение печени) и обладают хорошо известными и изученными механизмами гепатотоксического действия, такими, как прямое повреждение гепатоцитов или блокада тех или иных метаболических процессов в печени.



Типичным примером истинной прямой гепатотоксичности является гепатотоксичность ацетаминофена (парацетамола) при передозировке, связанная с насыщением его обычного пути метаболизма, имеющего ограниченную пропускную способность, и включением альтернативного пути биотрансформации ацетаминофена, при котором образуется токсический высокореактивный нуклеофильный метаболит. При этом само по себе включение альтернативного пути биотрансформации ацетаминофена ещё не приводит к повреждению печени. К прямому повреждению гепатоцитов приводит накопление токсического метаболита ацетаминофена в таких количествах, при которых он не может быть эффективно обезврежен путём связывания с глютатионом. При этом истощаются запасы глютатиона в печени, после чего реактивный метаболит начинает связываться с белками и другими структурными элементами клетки, что приводит к её повреждению и гибели.

Прямая гепатотоксичность обычно проявляется вскоре после того, как был достигнут определённый «пороговый» уровень концентрации токсического вещества в крови или определённая длительность токсического воздействия.

Метаболизм лекарственных веществ в печени

Многие обычные лекарственные препараты подвергаются метаболизму в печени. Этот метаболизм может существенно различаться у разных людей, из-за генетических различий в активности ферментов биотрансформации лекарств.

Источник: http://wikiredia.ru/wiki/%D0%93%D0%B5%D0%BF%D0%B0%D1%82%D0%BE%D1%82%D0%BE%D0%BA%D1%81%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%BE%D0%B5_%D0%B4%D0%B5%D0%B9%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%B8%D0%B5

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность (токсичность для печени) — это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим путем, вызывать структурно-функциональные нарушения печени [1] .



Содержание

Общие сведения

Печень играет главную роль в биотрансформации и клиренсе (удалении из организма) многих химических веществ, и поэтому чувствительна к токсическим воздействиям лекарственных веществ, ксенобиотиков и к окислительному стрессу.

Вещества, которые вызывают повреждения печени, называются гепатотоксичными (гепатотоксическими) веществами (гепатотоксинами).

Механизмы гепатотоксичности

Существует множество различных механизмов реализации гепатотоксического эффекта.

Прямая гепатотоксичность

Лекарства или токсины, которые обладают истинной прямой гепатотоксичностью — это такие химические вещества, которые имеют предсказуемую кривую зависимости «доза-эффект» (более высокие дозы или концентрации вещества вызывают больший гепатотоксический эффект, более сильное повреждение печени) и обладают хорошо известными и изученными механизмами гепатотоксического действия, такими, как прямое повреждение гепатоцитов или блокада тех или иных метаболических процессов в печени.

Типичным примером истинной прямой гепатотоксичности является гепатотоксичность ацетаминофена (парацетамола) при передозировке, связанная с насыщением его обычного пути метаболизма, имеющего ограниченную пропускную способность, и включением альтернативного пути биотрансформации ацетаминофена, при котором образуется токсический высокореактивный нуклеофильный метаболит. При этом само по себе включение альтернативного пути биотрансформации ацетаминофена ещё не приводит к повреждению печени. К прямому повреждению гепатоцитов приводит накопление токсического метаболита ацетаминофена в таких количествах, при которых он не может быть эффективно обезврежен путем связывания с глютатионом. При этом истощаются запасы глютатиона в печени, после чего реактивный метаболит начинает связываться с белками и другими структурными элементами клетки, что приводит к её повреждению и гибели.



Прямая гепатотоксичность обычно проявляется вскоре после того, как был достигнут определённый «пороговый» уровень концентрации токсического вещества в крови или определённая длительность токсического воздействия.

Метаболизм лекарственных веществ в печени

Многие обычные лекарственные препараты подвергаются метаболизму в печени. Этот метаболизм может существенно различаться у разных людей, из-за генетических различий в активности ферментов биотрансформации лекарств.

Источник: http://dic.academic.ru/dic.nsf/ruwiki/377025

Лекарственная гепатотоксичность

Менее чем у 5% больных с желтухой патология обусловлена побочным эффектом лекарственных препаратов, однако именно они в 30-50% случаев приводят к острой печеночной недостаточности.

Частота лекарственного поражения печени составляет от 1:до 1:лиц, принимающих фармакологические средства. К факторам риска реакций на лекарства относят преклонный возраст и женский пол (не исключено, что данный фактор обусловлен сокращением кровотока в печени и почечного клиренса), ожирение (например, при метотрексат-обусловленном фиброзе печени), голодание (воздействие парацетамола), полипрагмазию (возможно, имеет значение индукция цитохрома Р450), прием алкоголя (особенно в случае применения парацетамола, изониазида, метотрексата), хроническую патологию печени (у больных с хроническим вирусным гепатитом повышен риск печеночных реакций на противотуберкулезные препараты и интенсивную комбинированную антиретровирусную терапию — HAART).
Природу поражения органа следует рассматривать с точки зрения механизма токсического действия и уровня, на котором реализуется вредное влияние на печень.

Механизмы токсичности

Лекарства могут вызывать повреждение печени в результате двух типов реакций:


  • Прямое дозозависимое гепатотоксическое действие. Вредное влияние обусловлено увеличением (пример — вариант с парацетамолом) или накоплением дозы.
  • Идиосинкратические эффекты. При идиосинкразии реакции непредсказуемы, они не зависят от дозы, склонны развиваться в результате многочисленных «ударов» по печени с привлечением генных и иммунных механизмов. Реакция возникает через 5-90 дней после приема лекарства. Обычно она заключается в повреждении гепатоцитов и переходит в гепатит (повышается активность ACT и АЛТ). Продолжение терапии лекарственным средством или повторное его применение может иметь фатальные последствия.

Уровень повреждения органа

Морфологические характеристики процесса в печени могут указать на причинный фактор. Повреждение клеток печени выливается в стеатоз, некроз гепатоцитов, острый или хронический гепатит.

Симптомы и признаки лекарственной гепатотоксичности

Никаких патогномоничных признаков лекарственного поражения печени нет. При реакциях идиосинкратического типа возможны лихорадка, сыпь, лимфаденопатия. До появления желтухи вероятен продромальный период в виде тошноты, рвоты и анорексии (как при вирусном гепатите).

Холестатический вариант напоминает клиническую картину билиарной обструкции (протекает с зудом и желтухой).

Обследование и дифференциальная диагностика

Обычно специфического диагностического теста нет (за исключением ситуации с передозировкой парацетамола), поэтому диагноз базируется на клиническом предположении, тщательном анализе перечня используемых лекарственных средств (включая назначенные врачом, принимаемые дополнительно, средства народной медицины и т.п.), анализе соотношения во времени между воздействием препарата и началом клинических проявлений, исключении других возможных состояний.

Чтобы определить характер и тяжесть поражения печени, выявить страдание других органов, проводят соответствующий лабораторный скрининг. Активность АЛТ более 1000 ЕД/л с большой долей вероятности свидетельствует о лекарственном поражении печени, остром вирусном гепатите или ишемии печени.



Эозинофилия крови может указывать на аллергическую реакцию.

У больных с холестазом с помощью УЗИ исключают обструкцию билиарного дерева.

Данные биопсии печени не всегда специфичны (хотя эозинофилия тканей и гранулемы могут предположительно свидетельствовать об аллергической реакции).

Необходимо избегать ситуации, когда прием подозрительного лекарственного средства возобновляют, преследуя диагностические цели (поскольку слишком велик риск более тяжелой реакции), кроме случаев, когда лекарственная токсичность крайне маловероятна и нет никакой замены подозрительному препарату, назначенному по поводу тяжелого заболевания печени.

Лечение лекарственной гепатотоксичности

Решающее значение имеет отмена препарата, ставшего причиной патологии (невыполнение этого условия сопряжено с высокой летальностью). У больных, получающих несколько лекарственных средств одновременно, виновным в развитии реакции может быть то из них, которое подключили к терапии последним. Если позволяет клиническая ситуация, наиболее мудрым решением будет отмена всех лекарств. Если у больного наступит улучшение, то осторожно возобновляют применение лекарственных средств, начиная с наименее опасного.

В случае развития тяжелой аллергической реакции возможно назначение глюкокортикоидов, при холестатических реакциях — урсодезоксихолевой кислоты, но четкого научного подтверждения этому нет.

Больные с признаками печеночной недостаточности (MHO >1,5, ПЭ и т.п.) нуждаются в переводе в центр, где осуществляют трансплантацию печени.

Источник: http://www.sweli.ru/zdorove/meditsina/gastroenterologiya/gepatotoksichnost-lekarstvennaya.html

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность (токсичность для печени) — это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим путём, вызывать структурно-функциональные нарушения печени [1] .

Содержание

Печень играет главную роль в биотрансформации и клиренсе (удалении из организма) многих химических веществ, и поэтому чувствительна к токсическим воздействиям лекарственных веществ, ксенобиотиков и к окислительному стрессу. Печень также является органом, высокочувствительным к кислородному голоданию, и может страдать при приёме лекарственных веществ, снижающих печёночный кровоток. Некоторые лекарственные вещества при передозировке и иногда даже при приеме в терапевтических дозах могут оказывать повреждающее воздействие на печень. Другие химические вещества, такие, как растворители и различные реагенты, используемые в лабораториях и в промышленности, природные химические вещества (такие, как микроцистины) и растительные препараты, даже некоторые компоненты биодобавок также могут вызывать поражения печени.



Вещества, которые вызывают повреждения печени, называются гепатотоксичными (гепатотоксическими) веществами (гепатотоксинами).

Существует множество различных механизмов реализации гепатотоксического эффекта.

Прямая гепатотоксичность

Лекарства или токсины, которые обладают истинной прямой гепатотоксичностью — это такие химические вещества, которые имеют предсказуемую кривую зависимости «доза-эффект» (более высокие дозы или концентрации вещества вызывают больший гепатотоксический эффект, более сильное повреждение печени) и обладают хорошо известными и изученными механизмами гепатотоксического действия, такими, как прямое повреждение гепатоцитов или блокада тех или иных метаболических процессов в печени.

Типичным примером истинной прямой гепатотоксичности является гепатотоксичность ацетаминофена (парацетамола) при передозировке, связанная с насыщением его обычного пути метаболизма, имеющего ограниченную пропускную способность, и включением альтернативного пути биотрансформации ацетаминофена, при котором образуется токсический высокореактивный нуклеофильный метаболит. При этом само по себе включение альтернативного пути биотрансформации ацетаминофена ещё не приводит к повреждению печени. К прямому повреждению гепатоцитов приводит накопление токсического метаболита ацетаминофена в таких количествах, при которых он не может быть эффективно обезврежен путём связывания с глютатионом. При этом истощаются запасы глютатиона в печени, после чего реактивный метаболит начинает связываться с белками и другими структурными элементами клетки, что приводит к её повреждению и гибели.

Прямая гепатотоксичность обычно проявляется вскоре после того, как был достигнут определённый «пороговый» уровень концентрации токсического вещества в крови или определённая длительность токсического воздействия.



Метаболизм лекарственных веществ в печени

Многие обычные лекарственные препараты подвергаются метаболизму в печени. Этот метаболизм может существенно различаться у разных людей, из-за генетических различий в активности ферментов биотрансформации лекарств.

Источник: http://ru-wiki.org/wiki/%D0%93%D0%B5%D0%BF%D0%B0%D1%82%D0%BE%D1%82%D0%BE%D0%BA%D1%81%D0%B8%D1%87%D0%BD%D0%BE%D1%81%D1%82%D1%8C

Гепатотоксические лекарства: берегите печень!

Печень исполняет роль фильтра в теле человека, принимая на себя как удары внешних факторов агрессии, так и нагрузки по синтезу-распаду биологически активных веществ. Стабильно напряженный ритм работы с дополнительной нагрузкой в праздничные дни, изобилие чужеродных агентов и веществ, многофункциональность этого органа сами по себе истощают гепатоциты. Но порой мы сами неизбежно подвергаем свою печень воздействию токсических веществ, имя которым — лекарства. Какие медикаменты обладают самым сильным гепатотоксическим эффектом и к чему приводит их использование, узнал MedAboutMe.

Двуликие лекарства: антибиотики, НПВС и даже витамины

Безусловно, никто не принимает лекарства специально для того, чтобы спровоцировать повреждения печени. И уж тем более врачи назначают препараты не с этой целью. Показания к применению гепатотоксичных медикаментов обычно строго обоснованы. Это могут быть инфекция, аутоиммунный процесс, патология сердечно-сосудистой системы или выраженный болевой синдром.

Целесообразность применения лекарственных средств с токсическим действием на печень определяется врачом после детального объективного исследования, анализа лабораторных показателей и тщательного сбора анамнеза. Вот почему так важно упоминать все сопутствующие и предшествующие болезни, в особенности, если гепатобилиарная система уже страдала ранее.

По этой же причине важно знать, какие медикаменты наиболее агрессивны по отношению к печени.



Изониазид, рифампицин, стрептомицин и этамбутол имеют выраженное губительное влияние на печень, а назначение сразу нескольких препаратов, как того требуют протоколы лечения туберкулеза, серьезно ухудшает состояние «фильтра».

  • Антибиотики:
  1. Пенициллины. Яркие представители группы препаратов пенициллинового ряда, оказывающие наиболее выраженное гепатотоксическое воздействие, — оксациллин и амоксициллин. Вредное влияние на печень прописано в инструкции к оксациллину, однако стоит отметить, что при строгом соблюдении дозировки побочные эффекты возникают редко. Средняя суточная доза лекарства составляет 3 г, а прямой гепатотоксический эффект возникает при 5-6 г/сут.
  2. Азтреонам, противомикробный препарат группы монобактамов. К числу его побочных эффектов относится гепатит.
  3. Тетрациклины. Отрицательное влияние на печень оказывают все препараты этой группы. Они могут вызвать поражения печени различной степени тяжести, начиная с незначительных изменений в клетках, заканчивая их некрозом.
  4. Макролиды. В сравнении с вышеперечисленными группами противомикробных средств макролиды редко поражают печень, и все же к побочным реакциям препаратов данной группы относят холестатический гепатит. Классическим примером поражения печени является токсический гепатит на фоне приема эритромицина.
  • Салицилаты.

В эту группу входит лекарственный препарат, который часто и бесконтрольно используется в быту как средство от повышенной температуры, головной боли, а то и вовсе как дополнительный ингредиент консервации. Это всем известный аспирин. Другие препараты из группы салицилатов используются не менее широко: цитрамон и аскофен. Согласно исследованиям, более чем у половины пациентов, получающих 2 г препаратов из этой группы в сутки, наблюдалось развитие участков некроза в печени. К сведению: в стандартной таблетке цитрамона содержится около 250 мг ацетилсалициловой кислоты; таблетка аскофена содержит примерно 200 мг салицилатов, а аспирин выпускается в лекарственных формах по 100 и 500 мг.

  • Нестероидные противовоспалительные средства.

Несмотря на то что салицилаты также относятся к противовоспалительным препаратам, действие на печень диклофенака, нимесулида и препаратов коксибов (целекоксиб, рофекоксиб) рассматривается отдельно. Степень поражения печени варьируется от бессимптомного повышения специфических ферментов печени до фульминантной (молниеносной) печеночной недостаточности. Отдельного внимания заслуживает парацетамол: половина случаев фульминантной формы печеночной недостаточности спровоцирована приемом именно этого препарата. Для ее развития достаточног парацетамола (одна таблетка содержит от 200 до 500 мг действующего вещества).

Особенно опасны препараты для перорального приема, то есть таблетки. Чаще прием анаболических средств приводит к холестатическому гепатиту, хотя встречались и случаи некротических изменений в печени.

К ним относятся небезызвестные женщинам препараты против молочницы, а также медикаменты для лечения осложнений после приема антибиотиков: флуконазол, кетоконазол, итраконазол, амфотерицин В.



Снова о женщинах: и эстроген, и прогестерон при пероральном приеме могут стать причиной холестатического гепатита.

  • Сердечно-сосудистые препараты:
  1. Блокаторы кальция — нифедипин, верапамил.
  2. Ингибиторы ангитотензинпревращающего фермента (эналаприл, каптоприл).
  3. Антиаритмики — прокаинамид, амиодарон.
  • Статины.

Препараты, влияющие на липидный профиль, через 2-4 недели от начала приема провоцируют повышение активности специфических ферментов печени.

При несоблюдении режима приема или скомпрометированной гепатобилиарной системе эти витамины также оказывают токсическое воздействие на орган.

Симптомы лекарственного гепатита: желтуха, тошнота, зуд кожи

Начало лекарственного гепатита зависит от препарата, который вызвал поражение органа, дозировки средства, индивидуальной чувствительности и исходного состояния гепатобилиарной системы. В среднем первые симптомы токсического поражения появляются на первой неделе, при фульминантных формах процесс развивается за короткий промежуток времени. Для развития хронических форм требуется длительный прием лекарств. Так, амиодарон вызывает изменения в печени спустя годы от начала приема.

Острые лекарственные гепатиты делятся на цитолитические (при которых разрушаются клетки печени), холестатические (при которых нарушается отток желчи) и смешанные. Все они имеют сходные симптомы, а лабораторно различаются повышением активности разных ферментов.



К симптомам поражения печени относятся:

  • Отсутствие аппетита.
  • Тошнота, не связанная с приемом пищи, и рвота.
  • Отрыжка с горечью.
  • Потеря веса.
  • Расстройства стула (диарея или запор).
  • Умеренные тянущие боли в правом подреберье.
  • Увеличение размеров печени.
  • Болезненность при пальпации правого подреберья.
  • Желтуха.
  • Кожный зуд.
  • Изменение окраски кала и мочи.

Перечисленные изменения может сопровождать лихорадка и астенический синдром — слабость, головная боль, вялость.

Лекарственный гепатит редко развивается у людей со здоровой гепатобилиарной системой, соблюдающих предписанный режим приема медикаментов. Напротив, наличие факторов риска не только удваивает шансы на токсическое поражение, но и усугубляет тяжесть такового.

К факторам-провокаторам медикаментозного гепатита относят нарушение белкового состава крови, возрастную низкую функциональную активность печени (гепатотоксическому влиянию лекарств в большей степени подвержены дети и пожилые люди), патологию почек и печени. Кроме того, чаще патология встречается у женщин.

Употребление алкоголя усиливает гепатотоксичность медикаментов в два раза. Так, для развития парацетамоловой печеночной недостаточности лицам, злоупотребляющим спиртными напитками, достаточно приема 5-10 г препарата.



Синдром Рея у детей: скажите «нет» аспирину

Каждая мама знает о том, что аспирин можно давать детям только старше 12 лет, но не каждая знает, почему. Причина этой рекомендации специалистов ВОЗ заключается в том, что самый яркий представитель салицилатов способен вызывать развитие синдрома Рея.

Синдром Рея (белая печеночная болезнь) представляет собой тяжелое состояние, которое характеризуется сочетанным поражением головного мозга и печеночной недостаточностью. Мировая статистика гласит, что 50% случаев синдрома Рея заканчивались летально. При этом подавляющее большинство (около 90%) заболевших были дети младше 15 лет.

К симптомам белой печеночной болезни относятся:

  • тошнота и многократная рвота, не приносящая облегчения;
  • нарушения сознания различной степени тяжести (от незначительной дезориентации до комы);
  • нарушения дыхания, возникающие часто у детей младшего возраста;
  • гепатомегалия.

Как же защитить себя и своих детей от действия гепатотоксических лекарств? Запомните три золотых правила.

Неоправданное самостоятельное назначение антибактериальных препаратов обсуждалось неоднократно, а вот бесконтрольное употребление «безобидного» разжижающего кровь аспирина остается без внимания. Любой химиотерапевтический препарат должен назначаться врачом с учетом сопутствующей патологии.


  • Предоставлять врачу максимально полную информацию о перенесенных и хронических заболеваниях во время сбора анамнеза, а также об употребляемых препаратах.

Детализация состояния здоровья крайне важна, ведь всестороннее обследование организма перед назначением конкретного медикамента не целесообразно. В то же время информация о предшествующем заболевании может подсказать доктору, в каком направлении проводить исследование. То же касается и комбинации медикаментов: сочетание нескольких препаратов может вести к усилению или ослаблению их эффектов.

  • Строго соблюдать предписанный режим дозировки медикаментов.

Дозировка лекарственных средств учитывает возрастные особенности и некоторые сопутствующие болезни. Самовольное превышение разовой или суточной дозы неизбежно приведет к негативным последствиям.

Источник: http://medaboutme.ru/zdorove/publikacii/stati/sovety_vracha/gepatotoksicheskie_lekarstva_beregite_pechen/

Гепатотоксичность: определение, проявления, примеры веществ, негативно воздействующих на печень

Гепатотоксическое действие – это способность химических соединений негативно влиять на функцию и анатомическое строение тканей печени. В окружающем мире существует огромное количество веществ, в той или иной мере влияющих на печеночную паренхиму.

Однако гепатотоксичными считаются только те соединения, порог чувствительности гепатоцитов к которым ниже, чем к остальным веществам. Сильнее всего на орган воздействуют алифаты, галогены, цианиды, металлы и их соли, бактериальные и вирусные токсины, некоторые лекарственные препараты.



Например, гепатотоксичность статинов до сих пор является причиной споров относительно необходимости их применения в клинической практике. Итак, что такое гепатотоксическое действие химических веществ? В чем оно заключается и к чему приводит?

Метаболизм токсичных веществ

Печень является одним из органов, принимающих участие в преобразовании и экскреции токсиканта.

Превращение химических веществ состоит из двух этапов:

  • образование промежуточного продукта;
  • образование конъюгата, удобного для экскреции.

В ходе первого этапа метаболизма гепатотоксические препараты и вещества присоединяют к себе полярную функциональную группу, что делает их более водорастворимыми. Далее происходит конъюгация полученных соединений с эндогенными молекулами, после чего возникшие полярные соединения захватываются гепатоцитами и с помощью мультифункциональных транспортных белков выделяются в желчь. После этого токсикант попадает в кишечник и выводится со стулом.

В процессе преобразования токсичность ксенобиотиков может изменяться. Одни вещества нейтрализуются и становятся безвредными, опасные свойства других только увеличиваются. В некоторых случаях активные метаболиты становятся инициаторами патологического процесса или изменяют тип негативного воздействия.



Гепатотоксические вещества наиболее сильно влияют на ткани печени. В процессе их превращения гепатоциты подвергаются крайне негативному воздействию. При этом может нарушаться функция как самих клеток органа (воздействие на клеточном уровне), так и механизмов выделения желчи (функциональные нарушения).

Основные виды воздействия

Токсическая гепатопатия может проявляться в цитотоксической или холестатической форме.

Цитотоксическое воздействие может иметь следующие проявления:

  1. Стеатоз (токсический гепатоз) – жировое перерождение гепатоцитов, накопление в них избыточного количества липидов. Одно из первых проявлений токсического воздействия химических веществ. Как правило, развивается при регулярном приеме этилового спирта, стероидных гормонов, тетрациклина. Причиной стеатоза является нарушение липидного обмена в клетках органа, а также усиленное поступление в печень жирных кислот.
  2. Некроз – отмирание клеток печени. Развивается под воздействием ацетоминофена, четыреххлористого углерода. Может носить фокальный или тотальный характер. В первом случае поражается ограниченный участок органа, во втором – весь или почти весь его объем.
  3. Фиброз – формирование в печени коллагеновых тяжей взамен здоровых тканей. При этом нарушается печеночный кровоток, процесс отделения желчи. Одним из веществ, вызывающих фиброз, является трихлорэтан.
  4. Токсический гепатит – воспаление печеночных тканей, являющееся результатом раздражающего действия ядов.
  5. Цирроз – структурно-функциональные изменения в печени, вызванные воздействием токсиканта и сопровождающиеся формированием фиброзных септ, узлов регенерации и перестройкой сосудистой системы.
  6. Канцерогенез – малигнизация гепатоцитов с формированием злокачественной опухоли. Развивается на фоне цирроза при регулярном употреблении этилового спирта, метотрексата, мышьяка (см. Отравление мышьяком – чрезвычайно опасно), диоксида тория.

Холестатические эффекты гепатотоксичных веществ проявляются в следующих формах:

  1. Нарушение секреции желчи за счет блокирования механизмов ее образования.
  2. Нарушение оттока желчи вследствие закупорки желчевыводящих протоков, снижения их тонуса или дисфункции микроворсинок.

В отличие от цитотоксических эффектов, гепатотоксические реакции холестатического типа обычно являются обратимыми. Функция печени, желчного пузыря и желчевыводящих путем восстанавливается через некоторое время после окончания действия токсиканта.

Интересно знать: гепатотоксический эффект развивается и при некоторых аллергических реакциях. При этом происходит формирование эозинофильного инфильтрата в тканях печени. Патология возникает через 1-5 недель после повторного контакта с аллергеном.



Клинические проявления гепатотоксических процессов

Клиническая картина при токсических поражениях гепатоцитов зависит от конкретной разновидности патологического процесса и тяжести его течения. Помимо этого, имеет значение степень поражения органа и длительность заболевания.

Стеатоз

Стеатоз является одной из наиболее безопасных форм поражения печени. Отличается стабильным течением и отсутствием выраженной клинической картины. У пациентов, страдающих токсическим гепатозом, врач отмечает тяжесть в области больного органа, слабую тянущую боль после физических нагрузок и обильной еды, повышенную утомляемость, тошноту, слабость.

При объективном обследовании у пациентов выявляют слабо выраженную гепатомегалию, яркость печеночной ткани вследствие ее жировой диффузной инфильтрации. Клиника усиливается при развитии стеатогепатитов (воспалительный процесс) и фиброзных изменений. При продолжающемся поступлении токсиканта в печень возможен переход стеатоза в цирроз.

Некроз

Первичными симптомами развивающегося некроза печеночной ткани и фокального некроза является:

По мере развития процесса усиливается и симптоматика болезни. Гепатотоксичные препараты, вызывающие некроз печени, являются причиной развития острой печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, комы и смерти пациента.



До момента впадения в кому у больного отмечается неадекватное поведение, тремор конечностей, боли усиливаются и начинают иррадиировать в поясницу. Развивается отек печени, орган увеличивается в размерах и начинает сдавливать окружающие ткани. Вследствие накопления в организме токсических продуктов метаболизма происходит раздражение тканей головного мозга, что приводит к его отеку.

Фиброз

На начальной стадии формирования коллагеновых тяжей у больного отмечается повышенная утомляемость, неспособность переносить высокие психологические и физические нагрузки, общее ухудшение самочувствия. Далее клиника прогрессирует.

У пациента снижается уровень иммунной защиты, формируются сосудистые звездочки на коже, развивается анемия. Отмечаются нарушения пищеварительных процессов.

Диагноз ставится на основании данных УЗИ, гастроскопии, копрограммы. Ультразвуковое исследование позволяет выявить наличие тяжей. При гастроскопии становятся видны расширенные вены пищевода. Данные копрограммы свидетельствуют о снижении качества переработки пищи и наличии в каловых массах ее непереваренных остатков.

Токсический гепатит

Токсический гапатит развивается внезапно. Начало болезни характеризуется повышением температуры тела до 38˚С и выше, признаками интоксикации, выраженными болями в правом подреберье. Далее у пациента отмечаются сосудистые нарушения, появление на коже точечных кровоизлияний, нарушения свертываемости крови. Возможны кровотечение из носа, десен, незаживших дефектов кожи.



В тяжелых случаях у больного развивается желтуха. Кал приобретает светлый оттенок, моча по цвету напоминает темное пиво. Возможно развитие явлений токсической энцефалопатии.

Подобные пациенты не осознают окружающей действительности, не отдают себе отчета в своих действиях, агрессивны и неадекватны. Инструкция по оказанию помощи требует производить мягкую фиксацию больных с токсической энцефалопатией к кровати.

Цирроз

Пациенты с циррозом печени, длительно употреблявшие гепатотоксичные вещества, отмечают у себя повышенную утомляемость, нервозность. Объективно у них выявляется наличие сосудистых звездочек, ладонной эритемы. Склеры иктеричны, присутствует желтуха, зуд кожи, периодически возникают носовые кровотечения.

По данным УЗИ печень таких больных увеличена и выступает за край реберной дуги на 1-2 сантиметра. Также отмечается увеличение селезенки. Температура тела может быть нормальной или повышенной до субфебрильных значений. В некоторых случаях гепатоспленомегалия не развивается.

Первая стадия болезни протекает бессимптомно. Однако рак быстро прогрессирует, поэтому уже через 3-4 недели от начала заболевания печень больного увеличивается в размерах, возникают первые симптомы ее поражения:


  • горечь во рту;
  • боли в правом подреберье;
  • желтуха;
  • кровоточивость;
  • нервозность;
  • тремор конечностей;
  • сосудистая сеточка на коже;
  • нарушение пищеварения.

По мере развития опухоли усиливается и симптоматика. К имеющимся признакам присоединяется асцит, обтурация желчевыводящих путей, признаки нарушения кровоснабжения печени. Пациент истощен, быстро худеет, отказывается от пищи.

Если сравнить фото таких людей до и после начала болезни, становится заметно, как сильно они потеряли в весе за короткий промежуток времени. При наличии метастазов к имеющейся клинической картине присоединяются признаки поражения других органов и систем.

На заметку: рак печени – практически неизлечимая патология, которая в течение короткого времени приводит к смерти пациента. Современные методы цитостатической терапии позволяют несколько продлить жизнь человека, однако пятилетний порог выживаемости достигается не более чем 60% подобных пациентов.

Принципы лечения

В основе терапии патологии лежит прекращение действия токсиканта. Уже одна эта мера позволяет улучшить прогноз по заболеванию.

Например, по данным второго тома монографии «Внутренние болезни» под авторством профессора и академика РАН Н.А. Мухина, пятилетняя выживаемость пациентов с алкогольным циррозом составляет 30%, если они продолжают употреблять спиртное, и 70% – если отказываются от алкогольных напитков.

Помимо алкоголя, следует прекратить принимать гепатотоксичные антибиотики, к числу которых относят:

При необходимости проведения антибактериальной терапии больному должны быть назначены не гепатотоксичные антибиотики, метаболизм которых происходит без участия печени:

Помимо отказа от использования печеночных токсинов, имеет значение диета. При болезнях печени рекомендуется питание повышенной калорийности (до 3000 ккал/сут).

При этом количество белка и витаминов в пище должно быть повышено, жиров – понижено. Допустимо использовать высокобелковые энтеральные смеси типа «Nutrison protison» или «Nutrison energy», однако их цена достаточно высока (около 800 рублей за 1 литр продукта).

Лекарственная терапия зависит от вида патологии. Основные схемы лечения приведены в нижеследующей таблице:

Источник: http://otravlenie.su/toks/obshhie-ponyatiya/gepatotoksichnost-344

Список гепатотоксических лекарств

Последствия индукции и подавления ферментов

В результате индукции ферментов у крыс, получавших фенобарбитал, назначение четырёххлористого углерода вызывало более выраженный некроз зоны 3.

Употребление алкоголя существенно увеличивает токсичность парацетамола: значительное повреждение печени возможно при приёме всего 4-8 г препарата. Очевидно, причиной этого является индукция алкоголем Р450-3а (P450-II-E1), который играет важную роль в образовании токсичных метаболитов. Кроме того, он участвует в окислении нитрозаминов в положении альфа. Теоретически это может повышать риск развития рака у больных алкоголизмом. Циметидин, который подавляет активность оксидаз системы Р450, имеющих смешанную функцию, уменьшает гепатотоксическое влияние парацетамола. Аналогично действует омепразол. Высокие дозы ранитидина также уменьшают метаболизацию парацетамола, в то время как низкие дозы усиливают его гепатотоксичность.

Приём лекарств, индуцирующих микросомальные ферменты, например фенитоина, приводит к повышению уровня сывороточной ГГТП.

Грибы рода Amanita

Употребление в пищу различных грибов рода Amanita, в том числе A. phalloides и A. vema, может привести к острой печёночной недостаточности. В течение заболевания можно выделить 3 стадии.

  • I стадия начинается через 8-12 ч после употребления грибов и проявляется тошнотой, спастическими болями в животе и жидким стулом в виде рисового отвара. Она продолжается 3-4 дня.
  • II стадия характеризуется кажущимся улучшением состояния больных.
  • На III стадии развивается дистрофия печени, почек и центральной нервной системы с массивной деструкцией клеток. В печени выявляют выраженный некроз зоны 3 при отсутствии значительной воспалительной реакции. В случаях со смертельным исходом наблюдается жировая печень. Несмотря на тяжёлое поражение печени, возможно выздоровление.

Токсин грибов фаллоидин подавляет полимеризацию актина и вызывает холестаз. Аманитин подавляет синтез белка, ингибируя РНК.

Лечение заключается в поддержании функции жизненно важных органов всеми возможными средствами, включая гемодиализ. Имеются сообщения об успешной трансплантации печени.

Салицилаты

У больных, получающих салицилаты по поводу острой ревматической лихорадки, ювенильного ревматоидного артрита, ревматоидного артрита у взрослых и системной красной волчанки, могут развиться острое повреждение печени и даже хронический активный гепатит. Поражение печени развивается даже при низком уровне содержания салицилатов в сыворотке (ниже 25 мг%).

Кокаин

При острой интоксикации кокаином и рабдомиолизе биохимические признаки повреждения печени появляются у 59% больных.

При гистологическом исследовании печени выявляют некроз зон 1, 2 или сочетании с мелкокапельным ожирением зоны 1.

Гепатотоксическим метаболитом является норкокаина нитроксид, образующийся при N-метилировании кокаина с участием цитохрома Р450. Высокореактивные метаболиты повреждают печень путем ПОЛ, образования свободных радикалов и ковалентного связывания с печёночными белками. Гепатотоксичность кокаина усиливается на фоне приёма индукторов ферментов, например фенобарбитала.

Гипертермия

Тепловой удар сопровождается повреждением гепатоцитов, которое в 10% случаев бывает тяжёлым и может привести к смерти пострадавшего. При гистологическом исследовании выявляют выраженную мелкокапельную жировую инфильтрацию, застой крови, холестаз (иногда протоковый), гемосидероз и инфильтрацию синусоидов примитивными клетками. В случаях с летальным исходом выражена дилатация венул портальной системы. При биохимическом исследовании может отмечаться повышение уровня билирубина, активности трансаминаз и снижение уровней протромбина и альбумина в сыворотке. Повреждение развивается вследствие гипоксии и непосредственного действия повышенной температуры. Некоторые изменения могут быть связаны с эндотоксемией. Ожирение повышает риск повреждения печени.

Тепловой удар при физических нагрузках характеризуется коллапсом, судорогами, артериальной гипертензией и гиперпирексией. Он может осложняться рабдомиолизом и повреждением нейронов мозжечка. С целью лечения проводят гипотермию и регидратацию. Может возникнуть необходимость в трансплантации печени.

3,4-Метилендиоксиметамфетамин (экстази) может вызвать синдром злокачественной гипертермии с некрозом гепатоцитов, напоминающим вирусный гепатит. Может потребоваться трансплантация печени.

Гипотермия

Хотя у экспериментальных животных при гипотермии выявляют выраженные изменения в печени, у человека они незначительны. Вероятность серьёзного повреждения печени при действии низких температур невелика.

Ожоги

В пределахч после ожога в печени развиваются изменения, напоминающие картину при отравлении четырёххлористым углеродом. Они сопровождаются незначительными сдвигами биохимических показателей функции печени.

Некроз гепатоцитов зоны 1

Морфологические изменения напоминают картину при повреждении зоны 3, но ограничены в основном зоной 1 (перипортальной).

Сульфат железа

Случайный приём больших доз сульфата железа приводит к коагуляционному некрозу гепатоцитов зоны 1 с нуклеопикнозом, кариорексисом при отсутствии или слабой выраженности воспаления.

Фосфор

Красный фосфор относительно нетоксичен, но жёлтый фосфор чрезвычайно ядовит — смертельным может оказаться приём даже 60 мг. Порошок жёлтого фосфора, использующийся для уничтожения крыс или для изготовления хлопушек, принимают случайно или с суицидальной целью.

Отравление вызывает острое раздражение желудка. В промывных водах удаётся обнаружить фосфор. Выдыхаемый больным воздух имеет характерный запах чеснока, а каловые массы часто фосфоресцируют. Желтуха развивается на 3-4-е сутки. Отравление может протекать фульминантно с развитием комы и летальным исходом в течение 24 ч или, чаще, в течение первых 4 сут.

При биопсии печени выявляют некроз зоны 1 с крупно- и среднекапельной жировой инфильтрацией. Воспаление выражено минимально.

Около половины случаев заканчивается выздоровлением с полным восстановлением функции печени. Специфического лечения нет.

Митохондриальные цитопатии

Токсическое действие некоторых лекарств сказывается в основном на митохондриях и состоит, в частности, в подавлении деятельности ферментов дыхательной цепи. Клинически это проявляется рвотой и вялостью больного. Развиваются лактатацидоз, гипогликемия и метаболический ацидоз. Бета-окисление жирных кислот в митохондриях сопровождается развитием мелкокапельной жировой инфильтрации. При электронной микроскопии выявляют повреждение митохондрий. Токсическое поражение охватывает многие системы органов.

Вальпроат натрия

Примерно у 11% больных, получающих вальпроат натрия, выявляется бессимптомное повышение активности трансаминаз, которая снижается при уменьшении дозы или отмене препарата. Однако могут развиваться и более тяжёлые печёночные реакции вплоть до летального исхода. Страдают в основном дети и люди молодого возраста — от 2,5 мес до 34 лет, в 69% случаев возраст больных не превышает 10 лет. Чаще поражаются мужчины. Появление первых симптомов наблюдается в течение 1 -2 мес после начала приёма препарата и не встречается после 6-12 мес лечения. К первым проявлениям относятся рвота и нарушение сознания, сопровождающиеся гипогликемией и нарушениями свёртывания крови. Кроме того, можно выявить и другие признаки, характерные для синдрома мелкокапельного ожирения.

При биопсии выявляют мелкокапельное ожирение, в основном в зоне 1. В зоне 3 отмечается некроз гепатоцитов различной степени выраженности. При электронной микроскопии обнаруживают повреждение митохондрий.

Нарушение функции митохондрий, в частности бета-окисление жирных кислот, вызывают сам вальпроат натрия или его метаболиты, особенно 2-пропилпентаноевая кислота. Полипрагмазия, предположительно путём индукции ферментов, повышает вероятность фатального токсического повреждения печени у детей младшего возраста. Отмечаемое при этом повышение уровня аммиака в крови свидетельствует о подавлении в митохондриях ферментов цикла мочевины. Вальпроат натрия подавляет синтез мочевины даже у здоровых людей, вызывая гипераммониемию. Тяжёлые реакции на препарат, возможно, обусловлены врождённой недостаточностью ферментов цикла мочевины, что, однако, не было доказано. Тем не менее имеется сообщение о больном с врождённой недостаточностью карбамоилтрансферазы, который умер после приёма вальпроата натрия.

Тетрациклины

Тетрациклины подавляют выработку транспортных белков, обеспечивающих выведение фосфолипидов из гепатоцита, что приводит к развитию жировой печени.

Описаны случаи смерти беременных женщин от печёночно-почечной недостаточности, развившейся после внутривенного введения им больших доз тетрациклина с целью лечения пиелонефрита. Кроме того, с приёмом тетрациклина связывают развитие острой жировой печени беременных. Хотя поражение печени, вероятно, развивается только при внутривенном введении больших доз тетрациклинов, назначения этих препаратов беременным следует избегать.

Аналоги нуклеозидов с противовирусным действием

При клинических испытаниях препарата FIAU (фторированное производное пиридиновых нуклеозидов, изначально предложенное для лечения СПИДа) у больных с хроническим гепатитом В были получены печальные результаты. Через 8-12 нед у добровольцев развивались печёночная недостаточность, лактацидоз, гипогликемия, коагулопатия, невропатия и почечная недостаточность. Из них 3 больных умерли от полиорганной недостаточности, 4 больным потребовалась трансплантация печени, при которой 2 из них погибли. При биопсии печени выявлено мелкокапельное ожирение и повреждение митохондрий. Механизм поражения, вероятно, состоит во встраивании FIAU вместо тимидина в геном митохондрий.

При лечении больных СПИДом диданозином описано развитие фульминантного гепатита с тяжёлым лактацидозом. Некоторые побочные эффекты зидовудина и зальцитабина, вероятно, связаны с подавлением в митохондриях синтеза ДНК. Ламивудин, аналог нуклеозидов, в настоящее время проходящий клиническое испытание у больных гепатитом В, лишён серьёзного токсического действия и не подавляет репликации ДНК митохондрий в интактных клетках.

Стеатогепатит

Реакция, названная неалкогольным стеатогепатитом, гистологически напоминает острый алкогольный гепатит; иногда при электронной микроскопии выявляют признаки фосфолипидоза лизосом. В отличие от истинного алкогольного гепатита гиалиновые тельца Мэллори обнаруживаются в зоне 3.

Пергексилина малеат

Пергексилина малеат, не применяемый в настоящее время анальгетик, вызывает в печени гистологические изменения, напоминающие острый алкогольный гепатит. Поражение обусловлено отсутствием у больных гена, обеспечивающего окисление дебризохина. Этот дефект приводит к недостаточности монооксидазной реакции в печёночных микросомах.

Амиодарон

Антиаритмический препарат амиодарон может вызвать токсическое повреждение лёгких, роговицы, щитовидной железы, периферических нервов и печени. Нарушение биохимических показателей функции печени отмечается у 15-50% больных.

Токсическое поражение печени обычно развивается более чем через год после начала лечения, но может наблюдаться и в течение первого месяца. Спектр клинических проявлений широк: от изолированного бессимптомного повышения активности трансаминаз до фульминантного гепатита с летальным исходом. Гепатотоксическое действие обычно проявляется повышением активности трансаминаз и редко — желтухой. В случае бессимптомного течения поражение печени выявляют лишь при плановом биохимическом исследовании крови; печень увеличивается не всегда. Возможно развитие выраженного холестаза. Амиодарон может привести к развитию цирроза печени со смертельным исходом. Его токсическое действие может проявиться и у детей.

Амиодарон имеет большой объём распределения и длительный Т1/2, поэтому повышенный уровень его в крови после прекращения приёма может сохраняться в течение многих месяцев. Амиодарон и его основной метаболит N-дезэтиламиодарон могут обнаруживаться в ткани печени на протяжении нескольких месяцев после прекращения приёма. Вероятность развития и тяжесть побочных эффектов зависят от концентрации препарата в сыворотке. Суточную дозу амиодарона необходимо поддерживать в пределахмг.

Амиодарон йодирован, и это приводит к повышению плотности тканей на компьютерных томограммах. Однако она не соответствует степени повреждения печени.

Гистологические изменения напоминают острый алкогольный гепатит с фиброзом, а иногда с выраженной пролиферацией мелких жёлчных протоков. Возможно развитие тяжёлого цирроза печени. При электронной микроскопии выявляют ламеллярные тельца лизосом, нагруженные фосфолипидами и содержащие миелиновые фигуры. При лечении амиодароном они обнаруживаются всегда и свидетельствуют только о контакте с препаратом, а не об интоксикации. При воздействии амиодароном и деэтиламиодароном на культуру гепатоцитов крысы в них появлялись сходные включения Увеличенные гранулярные макрофаги зоны 3 с лизосомальными тельцами, которые, по-видимому, содержат йод, могут служить ранним маркёром гепатотоксического действия амиодарона. Возможно, сам препарат или его основной метаболит подавляет фосфолипазы лизосом, обеспечивающие катаболизм фосфолипидов.

Аналогичный фосфолипидоз может развиваться при парентеральном питании и при лечении триметопримом/сульфаметоксазолом (септрин, бактрим).

Синтетические эстрогены

Лечение рака предстательной железы большими дозами синтетических эстрогенов может вызвать картину, напоминающую алкогольный гепатит.

Антагонисты кальция

Лечение нифедипином и дилтиаземом может привести к развитию стеатогепати-та, однако данных по этому вопросу недостаточно.

Амодиахин

Амодиахин — противомалярийное средство, которое может вызвать реакцию печени разной степени тяжести через 4-15 нед после начала лечения. Степень повреждения печени зависит от дозы и продолжительности приёма препарата. В настоящее время для профилактики малярии амодиахин не применяется. В культуре клеток млекопитающих препарат подавляет синтез белка.

Цианамид

Цианамид — ингибитор альдегиддегидрогеназы, который применяется для выработки отвращения к алкоголю. У больных, получающих этот препарат, при отсутствии симптомов поражения печени биопсия выявляла матово-стекловидные гепатоциты в зоне 3, напоминающие клетки, содержащие HBsAg. Однако эти гепатоциты не окрашивались орсеином и были ШИК-положительными. После прекращения приёма препарата они не обнаруживались.

Фиброз

Фиброз развивается при большинстве лекарственных поражений печени, но только при некоторых он является преобладающим признаком. Фиброзная ткань откладывается в пространстве Диссе и нарушает кровоток в синусоидах, вызывая нецирротическую портальную гипертензию и нарушение функции гепатоцитов. Повреждение обусловлено действием токсичных метаболитов лекарств и обычно локализуется в зоне 3; исключение составляет метотрексат, который поражает зону 1.

Метотрексат

Поражение печени при лечении метотрексатом обусловлено образованием в микросомах токсичного метаболита, который вызывает фиброз и в конце концов приводит к циррозу. Возможно развитие первичного рака печени. Гепатотоксичность обычно проявляется при длительной терапии, проводимой, например, по поводу псориаза, ревматоидного артрита или лейкоза. При ревматоидном артрите риск токсического повреждения печени ниже, чем при псориазе. Поражение печени редко проявляется клинически. При биопсии печени в динамике обычно выявляют обратимые изменения, хотя у 3 из 45 наблюдавшихся больных ревматоидным артритом отмечено тяжёлое поражение печени. Степень выраженности фиброза может колебаться от минимальной, не имеющей клинического значения, до значительной вплоть до цирроза, при которой препарат приходится отменять.

Выраженность фиброза определяется дозой препарата и длительностью лечения. Приём по 5 мг с интервалом не менее 12 ч 3 раза в неделю (т.е. 15 мг/нед) считается безопасным. Биопсию печени до начала лечения следует выполнять только больным из групп повышенного риска, употребляющим значительные количества алкоголя или имеющим заболевание печени в анамнезе. Активность трансаминаз слабо отражает наличие болезни печени, однако её следует определять ежемесячно; повышение активности трансаминаз является показанием к биопсии печени. Биопсия печени проводится также всем больным, которые принимают метотрексат в течение 2 лет или получили суммарную дозу препарата, превышающую 1,5 г.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) позволяет выявить фиброз и определить показания для прекращения приёма метотрексата. Имеются сообщения о трансплантации печени у больных с тяжёлым поражением печени метотрексатом.

Другие цитостатические препараты

Степень гепатотоксичности других цитостатических препаратов различна. Печень обладает на удивление высокой устойчивостью к повреждению этими препаратами, возможно, благодаря небольшой пролиферативной активности и высокой способности к детоксикации.

Цитостатические препараты в высоких дозах вызывают повышение уровня трансаминаз. Метотрексат, азатиоприн и циклофосфамид обусловливают некроз гепатоцитов зоны 3, фиброз и цирроз. После лечения лейкоза цитостатиками наблюдалось развитие умеренного склероза некоторых портальных зон, который приводил к возникновению картины идиопатической портальной гипертензии.

Веноокклюзионная болезнь может быть связана с лечением циклофосфамидом, бусульфаном или рентгеновским облучением. При приёме цитарабина отмечается развитие холестаза, тяжесть которого зависит от дозы препарата. Лечение азатиоприном может осложниться развитием гепато-каналикулярного холестаза. При лечении половыми или анаболическими стероидными гормонами наблюдаются расширение синусоидов, пелиоз, развитие опухолей печени. При сочетанном применении лекарств их токсическое действие может усиливаться, например эффекты 6-меркаптопурина усиливаются доксорубицином.

Длительный приём цитостатических препаратов (больные после пересадки почки или дети с острым лимфолейкозом) приводит к хроническому гепатиту, фиброзу и портальной гипертензии.

Мышьяк

Особенно токсичны трёхвалентные органические соединения мышьяка. При длительном лечении псориаза 1% раствором триоксида мышьяка (раствор Фоулера) описано развитие портальной гипертензии в отсутствие цирроза. Острое отравление мышьяком (вероятно, с целью убийства) вызывает перисинусоидальный фиброз и веноокклюзионная болезнь.

В Индии мышьяк, содержащийся в питьевой воде и в средствах народной медицины, может быть причиной «идиопатической» портальной гипертензии. В печени выявляют фиброз портальных трактов и склероз ветвей воротной вены. Описано развитие ангиосаркомы.

Винилхлорид

При многолетнем производственном контакте с винилхлоридом развивается гепатотоксическая реакция. Вначале появляется склероз портальных венул в зоне 1, клинически проявляющийся спленомегалией и портальной гипертензией. Впоследствии возможно развитие ангиосаркомы печени и пелиоза. Ранними гистологическими признаками контакта с винилхлоридом являются очаговая гиперплазия гепатоцитов и очаговая смешанная гиперплазия гепатоцитов и клеток синусоидов. Вслед за этими изменениями развивается подкапсульный портальный и перисинусоидальный фиброз.

Витамин А

Витамин А всё шире применяется в дерматологии, для профилактики рака, при гипогонадизме, а также лицами с нарушенным пищевым поведением. Признаки интоксикации появляются при приёме в дозеМЕ/сут в течение 6 лет илиМЕ/сут в течение 2 лет. Злоупотребление алкоголем усиливает выраженность интоксикации.

Проявлениями интоксикации являются тошнота, рвота, гепатомегалия, изменение биохимических проб и портальная гипертензия. Может развиться асцит вследствие скопления экссудата или транссудата. Гистологически выявляется гиперплазия жирозапасающих клеток (клеток Ито), содержащих вакуоли, которые флюоресцируют в УФ-свете. Возможно развитие фиброза и цирроза.

Запасы витамина А метаболизируются медленно, поэтому после прекращения лечения его можно обнаружить в печени еще в течение многих месяцев.

Ретиноиды

Ретиноиды являются производными витамина А, которые широко применяются в дерматологии. Тяжёлое поражение печени может вызывать этретинат, имеющий сходное с ретинолом строение. Гепатотоксический эффект дают также его метаболиты ацитретин и изотретиноин.

Поражение сосудов

Приём контрацептивов или лечение анаболическими стероидами может осложняться фокальным расширением синусоидов зоны 1. Появляются гепатомегалия и боль в животе, повышается активность ферментов сыворотки. Печёночная артериография выявляет растянутые истончённые ветви печёночной артерии и неравномерное контрастирование паренхимы.

Прекращение приёма гормонов ведёт к обратному развитию этих изменений.

Аналогичная картина наблюдается при приёме азатиоприна после трансплантации почек. Через 1-3 года у больных могут развиться фиброз и цирроз печени.

Пелиоз

При этом осложнении образуются крупные, заполненные кровью полости, нередко выстланные синусоидальными клетками. Они распределены неравномерно, имеют диаметр от 1 мм до нескольких сантиметров. В основе образования полостей может лежать выявленное при электронной микроскопии прохождение эритроцитов через эндотелиальный барьер синусоидов с последующим развитием перисинусоидального фиброза.

Пелиоз наблюдается при приёме пероральных контрацептивов, при лечении тамоксифеном рака молочной железы, а у мужчин — при приёме андрогенов и анаболических стероидов. Описан пелиоз после трансплантации почки. Кроме того, он может развиваться при лечении даназолом.

Веноокклюзионная болезнь

Мелкие печёночные вены зоны 3 особенно чувствительны к токсическому повреждению, в них развивается субэндотелиальный отёк, а в дальнейшем — коллагенизация. Впервые заболевание было описано на Ямайке как токсическое повреждение мельчайших печёночных вен пирролизидиновыми алкалоидами, содержащимися в листьях крестовника, которые входили в состав некоторых сортов лечебного чая. Впоследствии оно было выявлено в Индии, Израиле, Египте и даже в Аризоне. Его развитие связывают с употреблением в пищу пшеницы, засорённой гелиотропом.

В острой стадии заболевание проявляется увеличением и болезненностью печени, асцитом и слабовыраженной желтухой. Впоследствии возможны полное выздоровление, летальный исход или переход в подострую стадию с гепатомегалией и рецидивирующим асцитом. В хронической стадии развивается цирроз, не имеющий каких-либо отличительных особенностей. Заболевание диагностируют с помощью биопсии печени.

Азатиоприн вызывает эндотелиит. Длительный приём азатиоприна после трансплантации почки или печени сопровождается расширением синусоидов, пелиозом, ВОБ и узелковой регенеративной гиперплазией печени.

Лечение цитостатическими препаратами, особенно циклофосфамидом, азатиоприном, бусульфаном, этопозидом, а также тотальное облучение в дозе более 12 Гр сопровождаются развитием ВОБ. ВОБ может развиться также при цитостатической терапии высокими дозами после пересадки костного мозга. Морфологически она характеризуется обширным повреждением зоны 3, охватывающим гепатоциты, синусоиды и особенно мелкие печёночные венулы. Клинически ВОБ проявляется желтухой, увеличением и болезненностью печени, увеличением массы тела (асцит). У 25% больных она протекает тяжело и в течение 100 дней приводит к смерти.

Облучение печени. Печень довольно чувствительна к рентгенотерапии. Радиационный гепатит развивается, когда общая доза облучения печени достигает или превышает 35 Гр (10 Гр в неделю). Признаки ВОБ появляются через 1-3 мес после прекращения терапии. Они могут быть транзиторными, но в тяжёлых случаях приводят к смерти от печёночной недостаточности. При гистологическом исследовании выявляют кровоизлияния в зоне 3, фиброз и облитерацию печёночных венул.

Окклюзия печёночных вен (синдром Бадда-Киари) описана после приёма пероральных контрацептивов, а также при лечении азатиоприном после трансплантации почки.

Источник: http://ilive.com.ua/health/spisok-gepatotoksicheskih-lekarstv_111260i15947.html